科學家用冷凍電鏡技術解析兩種沙粒病毒 為開發抗病毒藥物提供靶點
在6月14日以封面形式發表于《自然—微生物學》的一篇論文中，中科院微生物研究所研究員施一與合作者利用冷凍電鏡技術，解析了兩種沙粒病毒——拉沙病毒和馬秋波病毒的L聚合酶蛋白與其相應基質蛋白Z的復合物結構，并進一步揭示了Z蛋白負調控聚合酶活性的作用機制。相關發現可為開發廣譜抗病毒藥物提供潛在靶點。
那么，沙粒病毒是什么？其在全球感染情況如何？此次研究如何為開發廣譜性藥物提供指導？《中國科學報》就此采訪了論文通訊作者施一。
兩個關鍵“靶點”
沙粒病毒是一種RNA病毒，通過電鏡超薄切片觀察，因其病毒顆粒內部通常會有來自宿主細胞的核糖體顆粒而呈現沙粒形態，故而得名。
施一介紹，目前所有已知能夠引起人類疾病的沙粒病毒都屬于哺乳動物沙粒病毒屬。
其典型代表為拉沙病毒。這種病毒通過老鼠等嚙齒動物排泄物及患者的血液和體液傳播，潛伏期為6天到21天，主要癥狀為發燒、頭痛、喉嚨痛、腹瀉、咳嗽等，嚴重時致人死亡。拉沙病毒主要流行于非洲西部國家，每年可影響200萬~300萬人，造成約5000到10000人死亡。
然而，目前對于拉沙病毒等大多數沙粒病毒感染，尚未有特效藥物與疫苗，相關疾病的治療仍具有較大困難。
沙粒病毒的轉錄和復制主要依賴于病毒自身合成的“分子機器”——聚合酶（L蛋白）來完成。這一聚合酶對所有沙粒病毒來說都較為保守，相關靶向藥物更有希望獲得良好的特異性。
同時，在病毒生命周期中，沙粒病毒Z蛋白可以負調控L聚合酶的活性以及促進病毒粒子組裝。
然而，Z蛋白調節L聚合酶活性的機制尚不清楚。
揭示沙粒病毒L聚合酶的工作機制及其與Z蛋白相互作用的分子機制，對于全面了解沙粒病毒的復制機制至關重要，也將為沙粒病毒感染相關疾病的預防和治療提供新的指導方向。
病毒復制“主控”：L聚合酶二聚化
根據沙粒病毒進化及其流行的地理學特征，哺乳動物沙粒病毒屬又可分為舊大陸和新大陸沙粒病毒群。
為了系統地研究沙粒病毒的復制機制，施一團隊前期分別解析了舊大陸和新大陸沙粒病毒群中兩個代表性病毒——拉沙病毒和馬秋波病毒聚合酶的精細三維結構。
馬秋波病毒于1959年首次在玻利維亞被發現，該病毒由老鼠攜帶。染病初期會出現流感樣癥狀，如發熱、頭痛以及厭食等。隨著病程進一步惡化，患者會出現嘔吐、過敏以及血管損傷等癥狀，嚴重者甚至會發展至全身性組織出血和多器官衰竭，從而引起死亡，病死率高達30%。
通過結構分析和生化實驗，他們發現沙粒病毒聚合酶的酶活中心處于天然開啟的活性構象，并揭示了聚合酶與RNA的識別模式，初步闡明了L聚合酶自身二聚化對其復制和轉錄活性的調控作用。
這些發現為理解不同沙粒病毒在進化上的聯系和差異提供了關鍵信息，也為后續靶向沙粒病毒聚合酶的藥物設計提供了新的候選靶點。相關研究去年發表于《自然》。
Z蛋白：負調控聚合酶活性
在此基礎上，施一團隊進一步研究了沙粒病毒基質蛋白Z負調控聚合酶活性的分子機理。
他們利用冷凍電鏡技術分別解析了拉沙病毒和馬秋波病毒聚合酶L蛋白與其相應基質蛋白Z結合的復合物結構，以及L-Z二元復合體與3’-vRNA結合的三元復合體結構。
結構顯示，每對復合物中一個Z蛋白以單體形式結合在一個聚合酶上，且結合位點位于聚合酶的“手掌結構域”外圍，與RNA結合位點相距甚遠，說明Z蛋白結合后并不影響聚合酶“招募”RNA模板，暗示著Z蛋白可能是通過別構效應來負調控聚合酶活性。
研究人員進一步發現，Z蛋白結合在聚合酶中兩個催化基序的遠端，推測可能阻礙這兩個催化元件在RNA合成過程中的構象變化，以使聚合酶失去催化活性。他們利用氫氘交換質譜實驗證明了這個假設。
研究人員還發現，Z蛋白通過其中間結構域與L蛋白結合，其中一段高度保守的疏水性環主導了與L聚合酶蛋白的相互作用。
由于此結合基序高度保守，他們還觀察到拉沙病毒和馬秋波病毒Z蛋白和L蛋白能夠在體外呈現交叉抑制效果，這一現象表明舊大陸和新大陸沙粒病毒Z蛋白調控L蛋白RNA合成的保守機制。
作者表示，上述發現為靶向聚合酶的廣譜抗病毒藥物設計提供了全新方向，提示可以通過抑制聚合酶保守性功能基序的構象變化來進行廣譜性抑制劑開發。
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